Podbój Imperium Perskiego
W 334 p.n.e. wyruszył z kampanią w celu zajęcia Anatolii.
Bitwa pod Issos, podbój Fenicji i Egiptu.
Król Górnego i Dolnego Egiptu.
Bitwa pod Gaugamelą, opanowanie Mezopotamii i Persji.
Walki w Baktrii i Sogdianie.
Kampania w Indiach
Po zakończeniu podboju Sogdiany żądny dalszych zwycięstw Aleksander ruszył w roku 327 p.n.e. na Indie. W wyprawie uczestniczyło już wtedy około 120 tysięcy ludzi – macedońskich, greckich i azjatyckich żołnierzy oraz kupców, tragarzy, niewolników, kurtyzan i żon. Była to najcięższa część kampanii. Mieszkańcy ziem nad Indusem okazali się twardym przeciwnikiem, a klimat (m.in. częste deszcze) dawał się we znaki wojskom Aleksandra. Rozdrażnieni żołnierze urządzali rzezie miejscowej ludności. Nad rzeką Hydaspes macedoński król pokonał wojska indyjskiego księcia Porosa, który miał aż 200 słoni bojowych.
Było to już ostatnie wielkie zwycięstwo Aleksandra. W Indiach Północnych Aleksander wywarł takie wrażenie na Hindusach, że przez pewien czas był czczony jako bóstwo. Zamieszkujący Himalaje Gurkhowie wywodzą pochodzenie swoich noży kukri od greckich mieczy kopis, w które uzbrojeni byli żołnierze Aleksandra.
Maszerując z Indii do Persji ruszył z częścią sił przez pustynną Gedrozję. Marsz zakończył się śmiercią tysięcy ludzi z braku wody i jedzenia.
Ostatni rok panowania
Po powrocie króla ze wschodu wielu satrapów podejrzanych o spisek (np. niedostarczenie zapasów dla maszerującej przez Gedrozję armii) zostało skazanych na śmierć lub też zdjętych ze stanowiska, co być może było jedynym sposobem, by opanować poważny kryzys imperium, jaki wówczas nastąpił.
Stan Aleksandra pogorszył się latem 324 p.n.e. w Ekbatanie, po śmierci Hefajstiona, jego najbliższego przyjaciela, współpracownika, a według części źródeł, także kochanka. Na pogrzeb i grobowiec wydał gigantyczną fortunę i zaczął jeszcze bardziej nadużywać alkoholu.
Po kilkunastu dniach choroby Aleksander zmarł. Nie można wykluczyć, że został otruty przez obawiających się kolejnej fali czystek dowódców jego armii (trucizna wlana do wina). Kilka miesięcy po jego śmierci Roksana urodziła mu syna Aleksandra IV.
